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Apoc III Larsson, der schrieb

Dieser Service ist mit verfügbarem JavaScript erweitert. Weitere Informationen finden Sie unter http: Current Cardiology Reports. 18. Juli 2016: Es ist jetzt offensichtlich, dass erhöhte zirkulierende Triglyceridspiegel im nicht nüchternen Zustand, ein Marker für Triglycerid-TG-reiche Restpartikel, mit einem erhöhten Risiko für vorzeitige Herz-Kreislauf-Erkrankungen CVD verbunden sind.

Jüngste Erkenntnisse aus grundlegenden und klinischen Studien haben begonnen, die Mechanismen aufzuklären, die zur Atherogenität dieser apoB-haltigen Partikel beitragen. Hier überprüfen wir das aktuelle Wissen über die Bildung, den intravaskulären Umbau und den Katabolismus von TG-reichen Lipoproteinen und heben die wichtigsten Akteure hervor, die an diesem Prozess beteiligt sind, einschließlich Lipoproteinlipase, Glycosylphosphatidylinositol-HDL-Bindungsprotein 1 GPIHBP1, Apolipoprotein Apo C-II, ApoC-III Angiopoietin-ähnliches Protein ANGPTL 3, 4 und 8, ApoA-V und Cholesterylester-Transferprotein; ii Schlüsseldeterminanten der Triglycerid-TG-Spiegel und insbesondere der Produktionsraten von Lipoprotein-1-VLDL1-Partikeln mit sehr geringer Dichte; und iii die Mechanismen, die der Atherogenität von Restpartikeln zugrunde liegen.

Schließlich betonen wir die polygene Natur einer moderaten Hypertriglyceridämie und diskutieren kurz die Modalitäten für ihr klinisches Management. In letzter Zeit sind mehrere neue Therapiestrategien zur Abschwächung der Hypertriglyceridämie erschienen, von denen diejenigen, die auf ApoC-III abzielen, vielversprechend zu sein scheinen. Ob Plasmatriglyceride oder insbesondere die Lipoproteinpartikel, in denen sie zwischen Absorptions-, Lipolyse- und Remodellierungsstellen sowie Katabolismus transportiert werden, einen unabhängigen Risikofaktor für CVD darstellen, ist seit Jahrzehnten Gegenstand von Debatten [1].

In letzter Zeit wurden erhebliche Fortschritte bei der Lösung dieser Frage erzielt, und zwar aufgrund von drei Elementen: Die gesammelten Erkenntnisse zeigen somit eine starke Korrelation zwischen dem Risiko einer CVD und den postprandialen und nüchternen Plasma-TG-Spiegeln ohne Fasten. Darüber hinaus haben große prospektive epidemiologische Studien, die sich auf nicht nüchterne TG als Reaktion auf normale Nahrungsaufnahme konzentrierten, signifikante Assoziationen zwischen erhöhten CVD-Ereignissen mit erhöhten Konzentrationen an nicht nüchternem TG gezeigt [2, 3, 7].

Weitere Unterstützung für eine ursächliche Rolle von Triglycerid-reichen Lipoprotein-TRLs bei CVD ergibt sich aus genetischen Studien [4, 10, 11, 12]; solche Studien zeigen gleichermaßen, dass Restpartikel, die die teilweise abgebauten Produkte von TRLs darstellen, i.

Ein besseres Verständnis der Pathobiologie, die der Atherogenität von TRLs und ihren Überresten zugrunde liegt, wird es uns zweifellos ermöglichen, neue therapeutische Ziele zu identifizieren. Die Umsetzung solcher Ziele in innovative Therapeutika kann das kardiovaskuläre Risiko bei einer großen Anzahl von Personen mit Hypertriglyceridämie, die derzeit trotz optimaler Behandlung gemäß den aktuellen Richtlinienempfehlungen einem hohen Risiko ausgesetzt sind, erheblich verringern.

Triglyceride stellen das Transportmodul für Fettsäuren dar, die bei der Oxidation in Mitochondrien eine wesentliche Energiequelle darstellen. Eine Hauptquelle für TG ist der Verzehr von Nahrungsfett. Diätetische TGs werden in aus dem Darm stammenden Apolipoprotein-Apo-B48-haltigen Chylomikronen transportiert, die über das Lymphsystem in den systemischen Kreislauf gelangen und als erstes Organ für die Abgabe von Fettsäuren zur Erfüllung des Energiebedarfs auf das Herz abzielen.

Die Leber spielt eine zentrale Rolle bei der TG-Homöostase und hält einen stabilen Zustand zwischen TG-Synthese, Sekretion und Oxidation aufrecht. Im Gegensatz zu Fettgewebe dient die Leber unter normalen physiologischen Bedingungen nicht als Organ für die TG-Speicherung.

Die Leber kann Fettsäuren aufnehmen, die aus der Lipolyse im Fettgewebe oder aus zirkulierenden Lipoproteinen stammen, kann aber im Verlauf der De-novo-Lipogenese auch Fettsäuren aus Kohlenhydraten synthetisieren. In der Leber können Fettsäuren teilweise als TG in Lipidtröpfchen gespeichert oder oxidiert werden, um bei der Beta-Oxidation Energie in Mitochondrien zu erzeugen, oder in Apo B100-haltigen VLDL-Partikeln verpackt und in den systemischen Kreislauf ausgeschieden werden, wo sie als Quelle dienen für Energie für periphere Gewebe.

Der molekulare Weg, der an der Verpackung von TG in Chylomicron- und VLDL-Partikel beteiligt ist, ist bemerkenswert ähnlich und beinhaltet das mikrosomale Triglyceridtransferprotein MTTP, wie an anderer Stelle ausführlich beschrieben [15, 16]. Triglyceride können Zellmembranen nicht frei passieren. Folglich ist die intravaskuläre Lipolyse ein wesentlicher Prozess zur Freisetzung freier Fettsäuren, die dann über spezifische Fettsäuretransporter oder andere noch unbekannte Mechanismen aufgenommen werden können.

Der zugrunde liegende Mechanismus ist noch teilweise verstanden, aber die Identifizierung einiger der beteiligten Schlüsselproteine ​​hat Fortschritte in unserem Verständnis ermöglicht. Die Lipoproteinlipase LPL ist das Schlüsselenzym, das die TG-Hydrolyse entlang der Lumenoberfläche der Kapillaren antreibt, während das kürzlich identifizierte Protein Glycosylphosphatidylinositol HDL-Bindungsprotein 1 GPIHBP1 die Plattform bietet, um die Lipolyse an der Endothelzelloberfläche zu ermöglichen [17, 18].

Lipoproteinlipase wird in Makrophagen, Adipozyten und Myozyten synthetisiert und muss an die Luminalstelle der Endothelzelle übertragen werden, um aktiv zu werden, ein Prozess, der durch GPIHBP1 erleichtert wird [18, 19].

Eine strikte Regulierung der LPL-Produktion und -Aktivität ist in verschiedenen Geweben und Organen von entscheidender Bedeutung. In jüngerer Zeit wurde festgestellt, dass verschiedene microRNAs miR29-a, 497b, 1277, 410 an der posttranslationalen Regulation von LPL beteiligt sind; Der genaue Mechanismus s ist noch nicht geklärt [22, 23].

Sowohl das Fasten im Ernährungszustand als auch der Hormonstatus spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung der LPL-Expression im Fettgewebe. Unter Fütterungsbedingungen ist die LPL-Aktivität aufgrund der Wirkung von Insulin hoch, was zu einer erhöhten Aufnahme von Fettsäuren führt.

Interessanterweise ist LPL im Herz- und Skelettmuskel strenger reguliert, da diese Gewebe eine kontinuierliche Versorgung mit Fettsäuren zur Energieerzeugung benötigen [24].

LPL wird in Parenchymzellen in Muskel- und Fettgewebe synthetisiert und dann zur Endothelzelloberfläche transportiert. Bei der TG-Hydrolyse werden freie Fettsäuren von umgebenden Geweben aufgenommen. ApoC-III ist ein starker Inhibitor der LPL-Funktion und ein Protein mit 99 Aminosäuren, das drei Sialinsäurereste enthält. Es wird hauptsächlich in der Leber und in geringem Umfang im Darm synthetisiert. Genetische Studien haben Einblick in die Funktion von ApoC-III gegeben.

In Bezug auf die mögliche Beziehung der zirkulierenden ApoC-III-Spiegel zum kardiovaskulären Risiko wurde eine Nullmutation, p. Es wurde festgestellt, dass R19X rs56353203 mit niedrigen Plasma-TG-Spiegeln und abgeschwächter subklinischer Atherosklerose in der Amish-Population assoziiert ist [35, 36]. Zusätzliche Belege wurden in einer Reihe von epidemiologischen Studien geliefert, die den kausalen Zusammenhang zwischen genetischen Varianten des APOC3-, Plasma-TG- und CVD-Risikos zeigten [37, 38, 39].

ApoC-III wird jetzt als ein facettenreiches Protein erkannt, das an verschiedenen Stoffwechselprozessen im Zusammenhang mit der TG-Homöostase beteiligt ist. Erstens kann ApoC-III die hepatische Clearance von TG-reichen Restpartikeln durch Interferenz mit Rezeptorbindungsstellen hemmen [33].

Zweitens wurde erkannt, dass ApoC-III die LPL-vermittelte Lipolyse in vitro hemmt; Kinetische Studien an Menschen sprechen jedoch nicht für dieses Konzept [40]. Schließlich stimmen kürzlich durchgeführte klinische Studien bei Patienten mit hypertriglyceridämischem LPL-Mangel unter Verwendung eines allelspezifischen Oligonukleotids ASO gegen ApoC-III mit dem Konzept überein, dass ApoC-III eine wichtige Rolle bei der hepatischen Aufnahme von Restpartikeln spielt [42]. Somit stellt sich ApoC-III als wichtiges Wirkstoffziel zur Verringerung des verbleibenden kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Hypertriglyceridämie heraus [43].

ApoA-V ist ein Protein mit 366 Aminosäuren, das hauptsächlich aus der Leber stammt. Trotz dieser geringen Häufigkeit häufen sich Hinweise auf eine wesentliche Rolle von ApoA-V im TG-Metabolismus.

Plasma-ApoA-V-Spiegel sind jedoch positiv mit Plasma-TG beim Menschen assoziiert, eine Beobachtung, die bisher nicht vollständig verstanden wurde [44, 47, 48]. Die meisten Studien zur ApoA-V-Funktion wurden an Mäusen durchgeführt, die menschliches ApoA-V überexprimieren, oder an In-vitro-Modellen unter Verwendung von ApoA-V-Liposomen [49]. In all diesen Modellen ist die ApoA-V-Konzentration im Vergleich zu den physiologischen Konzentrationen, die typischerweise beim Menschen beobachtet werden, erhöht. Darüber hinaus ist der physiologische Kontext, in dem ApoA-V funktionsfähig ist, d.h.

Lipoproteinpartikel mit sehr geringer Dichte hepatischen Ursprungs können anhand ihrer Größe und Rolle im TG-Metabolismus unterteilt werden. Die größeren, weniger dichten Partikel sind als VLDL1 Sf 60—400 und die kleineren als VLDL2 Sf 20—60 definiert. Die Erhöhung der Spiegel von großem TG-reichem VLDL1 ist die Hauptdeterminante für die Plasma-TG-Konzentrationen sowohl bei normalen als auch bei insulinresistenten Personen [60].

Die hepatische Übersekretion von VLDL1-Partikeln ist mit einem Anstieg des Leberfetts und einer Hyperglykämie verbunden [61, 63, 64]. Wenn TGs entfernt werden, werden Restpartikel mit Cholesterylestern angereichert [71]. Transzytose ermöglicht den Zustrom von Lipoproteinen über die Gefäßwand. Dieser Prozess wird durch Clathrin vermittelt. Die durchschnittliche Transportgeschwindigkeit beträgt ca. 2500 Vesikel pro Minute. Die Retention von Lipoproteinen im subendothelialen Raum wird durch die Wechselwirkung zwischen positiv geladenen Resten auf ApoB und ApoE und den negativ geladenen Sulfatgruppen in den an der Gefäßwand exprimierten Glycosaminoglycanketten von HSPG vermittelt.

Über viele Jahre hinweg wurde angenommen, dass die Anreicherung von Chylomicron- und Chylomicron-Resten im Plasma die wesentliche Ursache für eine postprandiale Hypertriglyceridämie ist [82, 83]. Der Grund dafür ist, dass Chylomikronen und VLDL-Partikel auf gemeinsamen Wegen aus dem Kreislauf entfernt werden und daher um die Clearance konkurrieren [76], auch wenn Chylomikronen bevorzugt gelöscht zu werden scheinen [87].

Eine erhöhte Sekretion von aus der Leber stammendem VLDL ist daher ursächlich mit der postprandialen Akkumulation von Chylomicron-Resten verbunden [87]. Wie oben diskutiert, enthalten Restpartikel eine signifikante Menge an Cholesterylestern und können in die Arterienwand eintreten, selbst wenn ihre Größe im Vergleich zu kleineren LDL-Partikeln zu einem abgeschwächten Transport durch das Endothel führt. Da jedoch jedes Restpartikel im Vergleich zu LDL etwa 40-mal mehr Cholesterin enthält, können erhöhte Restspiegel zu einer beschleunigten Atherosklerose und CVD führen [77].

Epidemiologische Daten geben Aufschluss über die Häufigkeit einer leichten bis mittelschweren Hypertriglyceridämie. Inwieweit eine solche Hypertriglyceridämie die Auswirkungen von Elementen der Ernährungsgewohnheiten und des Lebensstils im Verhältnis zu genetischen Faktoren widerspiegelt, ist unbestimmt.

Ein genetischer Score-Ansatz ist daher sinnvoll. Eine aufkommende Evidenz stützt eindeutig die Behauptung, dass aus therapeutischer Sicht die Bemühungen, die zirkulierenden Konzentrationen von TRLs und ihren Überresten wirksam zu reduzieren, kritisch geworden sind.

Nach dem Ausschluss sekundärer Ursachen sollte die Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertriglyceridämie den Richtlinienempfehlungen folgen. Der erste Schritt besteht in der Beratung zu Ernährungsgewohnheiten, Rauchen und Bewegung [92].

Das Ziel bei solchen Personen ist eindeutig, ihr kardiovaskuläres Risiko zu verringern. Für den Fall, dass eine Pharmakotherapie erforderlich ist, sind Statine, Fibrate und Omega-3-Fettsäuren wirksame Mittel zur Verringerung der TG-Spiegel, aber nur die Verwendung von Statinen wird durch eine solide Evidenzbasis gestützt, die aus mehreren randomisierten Kontrollinterventionsstudien abgeleitet wurde [92]. .

Derzeit werden neue therapeutische Optionen entwickelt, die auf genetischen Beweisen für ein verringertes kardiovaskuläres Risiko in Familien mit Phänotypen beruhen, die deutlich verringerte TG-Spiegel und seltene ursächliche monogene Mutationen beinhalten. Von den beteiligten Kandidatenproteinen ist ApoC-III ein elegantes Beispiel. Zahlreiche Daten stützen nun die Arbeitshypothese, dass die pharmakotherapeutische Verringerung der zirkulierenden ApoC-III-Spiegel ein gültiges Ziel für die hypotriglyceridämische Therapie und letztendlich für die Verringerung des kardiovaskulären Risikos und möglicherweise der Pankreatitis darstellen könnte.

Daher sind Mutationen mit Funktionsverlust in APOC3 in zwei allgemeinen Bevölkerungsstudien mit mehr als 75.000 Teilnehmern mit niedrigen TG-Spiegeln und einem verringerten Risiko für ischämische Herzerkrankungen verbunden [37]. Ähnliche Ergebnisse wurden im Exomsequenzierungsprojekt gemacht [38]. Wie oben diskutiert, ist ApoC-III ein Schlüsselfaktor auf der Oberfläche von TRL und ein kritischer Modulator der lipolytischen Aktivität von Lipoproteinlipase. Die Zahl der Patienten mit Hypertriglyceridämie wird in den kommenden Jahren erheblich zunehmen, was teilweise auf die Zunahme der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und metabolischem Syndrom zurückzuführen ist.

In der Tat stellt die Hypertriglyceridämie eine große Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar und erfordert eine angemessene gezielte Behandlung. Da derzeitige Therapien für die Normalisierung erhöhter TG-Spiegel nicht optimal sind, ist die Entwicklung neuer Therapeutika daher gerechtfertigt. Dallinga-Thie, J. Dieser Artikel enthält keine Studien mit Menschen oder Tieren, die von einem der Autoren durchgeführt wurden.

Zum Hauptinhalt springen Zu Abschnitten springen. Werbung ausblenden. PDF Herunterladen. Aktuelle kardiologische Berichte Juli 2016, 18: Triglyceridreiche Lipoproteine ​​und Reste: Ziele für die Therapie? Uneingeschränkter Zugang. First Online: Teil der folgenden aktuellen Sammlungen: Einleitung Ob Plasmatriglyceride oder insbesondere die Lipoproteinpartikel, in denen sie zwischen Absorptions-, Lipolyse- und Remodellierungsstellen und Katabolismus transportiert werden, einen unabhängigen Risikofaktor für CVD darstellen, wurden diskutiert seit Jahrzehnten [1].

Produktion und intravaskulärer Metabolismus von Triglycerid-reichen Lipoproteinen und Resten Triglyceride stellen das Transportmodul für Fettsäuren dar, die bei Oxidation in Mitochondrien eine wesentliche Energiequelle darstellen. ApoC-II ist ein Peptid mit 79 Aminosäuren hepatischen Ursprungs, das eine C-terminale Domäne enthält, die an der LPL-Aktivierung beteiligt ist, und eine N-terminale Domäne, die an der Lipidbindung beteiligt ist. Über die Regulation der ApoC-II-Synthese ist sehr wenig bekannt. Andererseits sind erhöhte Plasma-ApoC-II-Spiegel mit erhöhten Plasma-TG-Spiegeln verbunden, was darauf hindeutet, dass ein Überschuss eine hemmende Wirkung auf die LPL-Funktion haben kann.

Das vorgeschlagene Arbeitsmodell für ApoC-II beinhaltet einen mechanischen Prozess, der während der Hydrolyse von Lipoprotein TG auftritt und zu einem erhöhten Oberflächendruck bei gleichzeitiger Konformationsänderung der ApoC-II-Struktur führt, gefolgt von der Freisetzung eines ApoC-II-Phosphatidylcholinkomplexes an HDL [ 29]. Die Aminosäurereste tyr63, ile66, asp69 und gln70 in der C-terminalen Helix von ApoC-II sind für die LPL-Aktivierung essentiell und wurden nun verwendet, um ein ApoC-II-Mimetikumpeptid zu erzeugen, das die Lipolyse auf TG-reichen Lipoproteinen durch LPL und fördert könnte ein neues therapeutisches Ziel darstellen [30, 31].

Bild in neuem Fenster öffnen. Lipoproteine ​​im Kreislauf fließen normalerweise durch Transzytose in die Arterienwand hinein und aus dieser heraus, ein Transportsystem, bei dem Lipoproteine ​​und andere Makromoleküle in speziellen Clathrin-beschichteten Vesikeln durch die Endothelzelle transportiert werden.

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